第一章　概述

1564年，意大利解剖学家和外科医生Leonardo Botallo（1530—1587）在他的著作De catarrho commentarius中描述了一条连接右心房和左心房的“导管”，即卵圆窝的左心房和右心房之间有一个通道，由原发隔和继发隔重叠形成，也就是现在所说的卵圆孔或Botalli孔。三个世纪后，德国病理学家Julius Cohnheim（1839—1884）首次描述了一例通过卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）到大脑中动脉的致命性的矛盾栓塞（paradoxical embolism，PDE）。从此，PFO逐渐引起了病理学家和临床医生的关注，后续的一系列研究发现PFO可能是血栓形成的源头，也可能作为矛盾栓塞的通道，具有重要的临床意义。

一、卵圆孔未闭的解剖特点及定义

卵圆孔是心脏房间隔胚胎时期的一个生理性通道，位于胚胎期原发隔与继发隔的交界处，通常由原发隔的一个薄片样结构覆盖成裂隙样异常通道，类似一功能性瓣膜（图1-1）。出生前，来自孕妇的脐静脉血经此通道进入胎儿的左心系统，维持胎儿血液循环，供应全身各个器官，提供胎儿发育所需的氧气和营养物质。出生后，因氧气充满肺泡导致肺小动脉开放，随之肺血管阻力和右心房压力降低，肺血流量明显增加。随着正常肺循环的建立，左心房压力高于右心房压力，导致卵圆孔功能性关闭。大多数人出生后5～7个月继发隔和原发隔相互融合，原发隔从左心房侧封闭卵圆孔形成永久性房间隔，1年后达到解剖学闭合，3岁之后仍未闭合者称为PFO。

二、卵圆孔未闭的流行病学特征

PFO人群发生率尚无准确的流行病学数据。尸体解剖研究报告PFO的发生率为17%～27%，Philip T.Hagen等对965例心脏解剖标本进行研究发现人群PFO发生率为27.3%，其中男性PFO发生率为26.8%，女性发生率为27.6%。PFO的发生率随年龄增大而下降，＜30岁为34.3%，40～89岁为25.4%，90岁以后降至20.2%，死亡和自然闭合可能是上述减少趋势的原因。PFO的大小从1～19mm不等（平均4.9mm），并随着年龄增大而增大。这一现象与年龄增大后，大的PFO持续存在而小的PFO闭合有关。一项经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）研究发现PFO发生率为25.6%，与尸检研究的结果相似。2020年，希腊学者Ioanna Koutroulou等对1 032项研究进行分析，发现健康对照组PFO发生率分别在尸检研究组为24.2%（1 872/7 747）、经食管超声心动图组为23.7%（325/1 369）、经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）组为31.3%（111/355）、经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）组为14.7%（186/1 267）。不明原因卒中（cryptogenic stroke，CS）患者所有诊断方法组的PFO发生率是健康对照组的3.1倍，是已知病因卒中（non-CS）组的2.3倍。在CS患者中，诊断方法为TEE（48.9% vs.27.3%，p＜0.000 1，OR=2.6，95% CI=2.0～3.3）或TCD（58.1% vs.41%，OR=1.9，95% CI=1.6～2.5）时，年轻人的PFO发生率均高于老年人。在non-CS组，采用TEE检查时，年轻人的PFO发生率也高于老年人（20% vs. 12.9%，OR=1.7，95% CI=1.0～2.8）。鉴于尸检和TEE研究的局限性，PFO的发生率约为25%并不是很准确，导致PFO与相关疾病的因果关系程度也可能被高估或低估。此外，房间隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）是房间隔卵圆窝处发生局限性瘤样膨隆凸向左心房或右心房，并随心脏舒缩摆动于左、右心房之间的原发性或继发性心脏异常。据超声心动图检查发现，正常人群中ASA发生率为2%～4%，不明原因卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者中，ASA发生率更高，70%以上ASA患者合并PFO。研究提示ASA已成为不明原因卒中发生或者再发的危险因素。

三、卵圆孔未闭与矛盾栓塞的病理生理学机制

在Leonardo Botallo首次发现卵圆孔后的较长时间内，很多临床医生认为PFO是生理通道，不会出现有临床价值的分流，也不会引起血流动力学紊乱，更不会导致严重后果。但是，陆续的临床报道却发现PFO可能与某些临床疾病相关。Julius Cohnheim教授报道了第一个与PFO相关的脑栓塞病例。他在1877年编著的《普通病理学讲座》（Lectures on General Pathology）第一卷“循环的病理学”（The Pathology of the Circulation）详细描述了一个致命性的栓子：一个35岁女性患者的心脏瓣膜、升主动脉和所有动脉都完好无损，下肢发现了一个长长的血栓。心脏解剖发现一个非常大的卵圆孔，可以轻松地通过三个手指。由检查结果推测：一块从下肢静脉脱落的血栓，在通过心脏时，经过未闭的卵圆孔从右心房进入左心房，从而导致致死性脑梗死。在该著作的第2版（1882年），矛盾栓塞系列的第二篇文章中，“病理学之父”Rudolf L.K. Virchow（1821—1902）在波兰的助手Moritz Litten（1845—1907）描述了一例下肢矛盾栓塞的临床和尸检结果：一位43岁女性下肢坏疽患者，右股动脉搏动不明显，静脉血栓形成。既往病史包括反复发作的呼吸困难、咯血和胸膜痛。患者的住院过程以肺部状况恶化、败血症和最终死亡为特征。尸检结果发现：肺静脉、左心瓣膜、左心房、主动脉及其分支完好无损，右股动脉、胰腺和肾脏多发性栓塞，血栓来源不明。右侧腹股沟韧带向下至膝关节的静脉有一个6～7cm的血栓。心脏检查时发现了PFO，同时在右心房发现了血栓。尸检结果提示下肢静脉血栓是肺栓塞的来源，也是造成体循环中所有栓塞的原因，未闭的卵圆孔是这一过程发生的解剖基础。在此之后一系列的病例报道都提供了血栓骑跨在PFO上的直接证据。1985年，Nellessen等首次用超声证实了PFO处骑跨血栓，1994年，Brogno等在PFO处发现骑跨血栓并于左、右心房内检测到血凝块，为矛盾栓塞提出直接证据。广东省人民医院黄新胜教授2007年报道一例肺栓塞患者血栓骑跨在PFO处（图1-2），2015年，武汉亚洲心脏病医院张刚成教授报道一例外科术中血栓骑跨在卵圆窝处（图1-3）。上述间接或直接证据均提示：当慢性右心房压力升高或者短暂性右心房压力突然升高超过左心房压力时，类似功能性瓣膜的左侧薄弱的原发隔被推开，从而出现房水平右向左分流。此时，静脉系统内各类栓子可通过未闭的卵圆孔进入左心房，参与体循环，造成脑动脉和/或其他动脉的矛盾栓塞。

矛盾栓塞是指血栓通过右到左的分流从全身静脉循环转移到动脉循环，并可能导致脑卒中、心肌梗死或周围性栓塞。栓子被认为是矛盾的，因为静脉源性血栓是全身动脉事件的罪魁祸首。通常，静脉源性血栓通过右心进入肺循环，并被困在肺动脉-小动脉-毛细血管树中。对于矛盾栓塞发生，必须有静脉系统和动脉系统的直接联系，在心内如PFO或房间隔缺损，在心外如肺动静脉畸形。1972年Meister等提出了矛盾栓塞的四项诊断标准：①无左侧心脏栓子源的全身性或脑动脉栓塞；②有静脉血栓和/或肺动脉栓塞；③心脏存在右向左分流；④右心压力升高，包括持续性的，如肺动脉高压、三尖瓣疾病、先天性右心房发育不全等，或短暂的，如咳嗽或Valsalva动作（瓦尔萨尔瓦动作）等。上述诊断标准的总结仅基于1972年前的128例病例资料，当时尚无超声造影等技术应用于临床，导致矛盾栓塞的诊断率偏低。文献报道矛盾栓塞发生率占动脉栓塞的2%～16%。与脑血栓、其他栓塞、脂肪栓塞及潜水时发生的神经减压病都可能相关。PFO作为矛盾栓塞的病理解剖学基础，除了充当矛盾栓塞的通道外，因通过PFO的血流缓慢或者层流紊乱导致原位血栓形成引起卒中不常见，目前也没有确切的证据支持这一机制。

四、卵圆孔未闭相关临床综合征

在大多数成年人中，PFO只会在心脏检查中偶然发现，或者更可能未被发现。因为右心房压力通常小于左心房压力，PFO在大多数情况下呈功能性关闭状态。当打喷嚏、咳嗽或用力排便等动作改变胸腔内压使左-右心房的压力梯度逆转，导致PFO打开，血液、血栓、血管活性肽或任何其他物质通过这一通道从右心房进入左心房，从而导致矛盾栓塞。这种矛盾栓塞与一些临床现象可能有关，例如不明原因卒中、体循环栓塞、先兆偏头痛和潜水员的减压病等。

（一）卵圆孔未闭相关卒中

最近的大规模流行病学研究表明，PFO是一种更常见的导致卒中的作用机制。此外，最近的随机临床试验提示，在预防复发性缺血性卒中方面，相对于抗血小板药物治疗，经皮PFO关闭具有明显优势。在过去的十余年里，PFO引起的矛盾栓塞作为心源性卒中分类系统中的一种发病机制逐渐被科学界认识和接受。因此，一些与PFO相关的卒中患者被描述为不明原因或者隐源性卒中显然不合时宜。2020年4月，部分欧美学者在《美国医学会神经病学杂志》（JAMA Neurol）撰文提出卵圆孔未闭相关卒中（patent foramen ovale-associated stroke，PFO-AS）的概念，认为PFO是其他不明原因卒中（otherwise-cryptogenic stroke）的一个很重要病因，并建议修订卒中病因分类系统。

对23项纳入3 364名患者的病例对照研究的累积数据分析表明，不明原因缺血性卒中患者发生PFO的概率是对照组的2.9倍，其中55岁以下中青年患者PFO发生率是对照人群的5.1倍，55岁以上成年患者PFO发生率也是对照人群的2倍。研究结果提示PFO在其他不明原因缺血性卒中中起重要的致病作用。55岁以下中青年患者中，42%的卒中由PFO所致，14%的患者合并有PFO但并非因果关系。而55岁以上成年患者中，仅有15%与PFO相关，13%患者有PFO但无因果关系。鉴于不明原因卒中约占所有缺血性卒中的25%，这些研究结果提示，PFO-AS约占所有缺血性卒中的5%，占所有中青年缺血性卒中的10%。

现代流行病学和临床研究进一步确定了人口统计学、病史、影像学和实验室特征，这些特征增加了PFO与其他不明原因缺血性卒中因果相关的可能性，尤其是以下发现增加了PFO致病的可能性：①房间隔膨出瘤（也称膨胀瘤）可能增加PFO患者的卒中风险。这在一定程度上可能与较大的缺陷尺寸、较长的通过时间以及通过血流动力学促进到达右心房的静脉血栓栓子进入PFO有关。②永久性或暂时性增加了右向左分流量。右向左分流量越大，静脉血栓栓子穿过PFO进入左心房的可能性就越大。导致右向左分流量增加的因素包括PFO过大、慢性右心房高压、Valsalva动作以及阻塞性睡眠呼吸暂停的Mueller动作（深呼气后口鼻紧闭，再做强力吸气动作）。③静脉血栓形成的存在或倾向。当缺血性卒中发作后2～3天内发现深静脉血栓或者肺栓塞时合并PFO的可能性较大。近期的制动（如坐飞机或汽车旅行、手术或疾病）、脱水、实验室检查提示静脉高凝状态、解剖学因素所致的静脉充血（如May-Thurner综合征）或既往静脉血栓栓塞史均提示促进静脉血栓形成。④有脑动脉或区域典型的栓塞。脑循环中栓塞的典型部位多是较大的主干动脉（引起大面积合并浅-深部梗死或孤立的大面积深部梗死）和小的远端动脉分支（引起孤立的浅部梗死），栓子很少到达小的、单一的、深穿透动脉（引起孤立的、小的、深部梗死）。⑤没有动脉粥样硬化的危险因素。轻度的动脉粥样硬化性疾病是缺血性卒中的一个常见、相互竞争的潜在因素，PFO作为缺血性卒中的一种致病机制需包括患者年龄较轻以及没有高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟等危险因素，同时应排除动脉粥样硬化。

矛盾栓塞风险量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）评分采用除外动脉粥样硬化危险因素和梗死的脑区分布特征，量化个体患者PFO与卒中因果关系的可能性。RoPE评分超过7分的不明原因卒中PFO患者，PFO导致卒中的归因风险约为80%。基于RoPE评分，结合PFO解剖高危因素的PFO相关卒中因果关系（PFO-Associated Stroke Causal Likelihood，PASCAL）分类系统有助于个体化决策。

预防PFO-AS再发的最佳药物治疗方案尚未完全明确。到目前为止，还没有一个随机对照试验显示口服抗凝药的优越性。20项主要非随机对照研究的荟萃分析和12项观察性研究荟萃分析均表明，尽管出血增加，但抗凝治疗在减少缺血性卒中复发方面优于抗血小板治疗。而对纳入1 518例患者的4个随机对照试验（包括最近2个直接口服抗凝药的试验）进行荟萃分析，结果显示抗凝剂预防缺血性卒中复发无明显优势。

2012—2018年，共有6项随机对照试验纳入3 560名患者，比较了经皮PFO封堵术与单纯药物治疗对PFO引起脑缺血事件后复发性缺血性卒中的二级预防作用。虽然这些试验有局限性，但它们共同提供了一致性结果：关闭PFO有利于预防缺血性卒中的再发。对所有6个随机对照试验的荟萃分析表明，目前临床使用的双盘装置封堵器显著降低了5年内复发性缺血性卒中的发生率，获益的比例与流行病学调查中归因分析结果相一致。所有随机临床试验均显示了很高的介入治疗成功率和很低的并发症发生率。最常见的并发症是房颤，主要在术后4～6周内呈短暂的、自限的发作。超过2.5年的随访中很少发生与房颤相关的卒中，而且在器械使用和药物治疗之间没有差异（0.1% vs.0.09%）。

（二）卵圆孔未闭相关偏头痛

偏头痛是一种常见的、慢性、多因素的神经血管疾病，以严重的头痛和自主神经系统功能障碍为特征，典型症状以反复发作的一侧或双侧搏动性头痛为主要表现。2015年WHO全球疾病负担调查结果表明，偏头痛为人类第三位常见疾病和第三位致残性疾病。人群中偏头痛发生率约为13%，其中约1/3者患有先兆偏头痛，女性与男性之比约为3∶1。偏头痛的发病年龄通常在20～64岁，超过80%的人首次发病在30岁之前。偏头痛的发病机制至今尚不清楚，有学者发现有一部分偏头痛可能与PFO存在关联，即卵圆孔未闭相关偏头痛（patent foramen ovale-associated migraine，PFO-MR）。目前公认的机制可能是血管活性物质（通常由肺循环代谢）进入体循环所致，PFO的存在可能使血管活性物质从肝或门脉循环进入颈总动脉循环而触发这一过程。另一种机制可能是矛盾栓塞引起短暂性脑动脉闭塞或脑动脉供血区低灌注，导致大脑亚临床梗死，引起偏头痛等局部神经系统症状。尽管可以通过卵圆孔的血栓或栓子直径一般较小，但考虑到脑组织对缺血缺氧的高度敏感性，直径＜1mm的微小血栓足以引起脑组织亚临床梗死，从而引起偏头痛及局部神经系统症状。近年来，越来越多的研究提示先兆偏头痛可能与PFO相关，尤其是存在较大的右向左分流时可能作为血栓、血小板聚集物、血清素等物质的通路，从而诱发偏头痛。

偏头痛药物治疗方面，国内外文献推荐曲坦类药物为5-羟色胺1B/1D受体激动剂，能特异地治疗偏头痛，但24小时内头痛复发率高（15%～40%）。麦角胺类药物治疗偏头痛急性发作的历史很长，但判断其疗效的随机对照试验却不多，极小量的麦角胺类即可迅速导致药物过量性头痛，因此应限制药物的使用频度，不推荐常规使用。为预防药物过量性头痛，单纯非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）制剂的使用在1个月内不能超过15天，麦角胺类、曲坦类、NSAID联用则不超过10天。《中国偏头痛防治指南》明确指出我国目前对偏头痛患者的治疗仍然存在很大不足，主要体现在预防性治疗不充分，常用药物不能有效缓解偏头痛，以及镇痛药物过度使用。

近年来，越来越多的团队开始着手于PFO与偏头痛之间相关性的研究。国际上，第一个评价PFO封堵术治疗偏头痛的临床研究是应用STARFlex装置治疗偏头痛（Migraine Intervention with STARFlex Technology，MIST）研究，作为一项前瞻性、多中心、双盲、假手术对照试验，研究结果提示行PFO封堵术者中有42%的患者自觉头痛天数较术前减少50%，而对照组中仅有23%（p＜0.05）。英国一项多中心、前瞻性、随机、开放的国际试验，经皮导管封堵PFO治疗先兆偏头痛（Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Migraine with Aura，PRIMA）研究，评价经皮PFO封堵术治疗难治性偏头痛的疗效。长期随访发现，封堵组中先兆偏头痛患者每月平均偏头痛天数（封堵术后减少2.4天，对照组则仅为0.6天，p=0.014）及每月发病次数（封堵术后减少2.0次，对照组减少0.5次，p=0.000 3）较对照组均有明显减少。但是，PRIMA研究随访时间短，样本量相对较小，此外还缺乏对于对照组的充分干预（与MIST不同），使对照组个体可能对终点的判定出现偏差。另一项前瞻性、随机调查评估偏头痛合并PFO患者使用Amplatzer封堵器治疗后头痛减轻的发生率（Prospective，Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects With Migraine and PFO Using the AMPLATZER PFO Occluder to Medical Management，PREMIUM）研究招募了230名PFO患者，受试者平均每个月偏头痛发作6～14天，且至少有三种预防药物治疗无效。患者随机分为两组：Amplatzer封堵器封闭PFO（n=123）和假手术（n=107），随访期限为1年。结果表明，PFO封堵对于缓解难治性发作性偏头痛患者的头痛频率具有一定的效果，但收益并不显著。当把研究对象调整为先兆偏头痛的患者时，封堵组中有49%的受试者自觉偏头痛发作天数较前减少50%以上，对照组中仅有23%（p=0.015）。且在封堵组中有15.4%的受试者偏头痛完全缓解，而对照组中仅有2.5%（p=0.01）。因此PFO封堵术并不适合应用于任何类型的偏头痛，有无先兆可能是评估手术风险与收益的重要预测因子。国内张文琪等报道30例偏头痛患者，PFO封堵后半年偏头痛改善有效率达92.8%。张宏伟等报道125例患者，PFO封堵术后偏头痛缓解有效率为86.6%。因此，在药物和生活方式干预的基础上，介入治疗可缓解PFO相关偏头痛的发作，但仍需更多大样本随机对照研究结果的支持。

（三）斜卧呼吸-直立性低氧综合征

斜卧呼吸-直立性低氧综合征（platypnea-orthodeoxia syndrome，POS）是一类临床相对比较少见的疾病，症状表现为呼吸困难及直立位时动脉血氧饱和度减低，平卧位时血氧饱和度上升。两种症状必须同时存在才可诊断，一方面需要有房水平分流，如房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）、PFO及有孔的房间隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA），或者肺内分流等解剖学异常，另一方面则是诱导患者产生由平卧位变为直立位时心房水平发生变形的现象。诊断合并有PFO的POS病例需完善直立倾斜实验，测量不同体位时动脉血氧饱和度，以及完善可以提示心内异常分流的心脏超声检查。POS中大多数右向左分流的血液来自下腔静脉，少数来自从肘静脉引流来的上腔静脉。POS的治疗就是关闭心房水平的异常分流。

（四）减压病

潜水员和高空飞行员从高压环境迅速过渡到低压环境，可能会患减压病（decompression sickness，DCS）。压力的突然变化导致组织内形成氮气泡，并在静脉循环中积聚。这些气泡是通过肺毛细血管扩散从血流中过滤出来的，但是如果回到低压（或者潜水员从深水处上升）太快，毛细血管的过滤过程即被超载，气泡可进入体循环，气泡继续扩大，造成组织损伤甚至血管阻塞。临床表现呈多样化，如轻微的肌肉和关节疼痛、头晕、疲劳、头痛、皮疹和感觉异常，严重者可表现为呼吸困难、意识混乱、运动失调和瘫痪。PFO等右向左分流，使微泡直接避开肺的滤过，直接进入体循环，增加栓塞的风险。最近的一项前瞻性研究使用经颅多普勒超声评估了489名娱乐潜水员的PFO，结果表明大PFO是自发性DCS的主要的独立危险因素。最近的一项研究指出，在59名患有减压病的PFO潜水员中，关闭PFO后的10年随访期内有4人继续患有减压病。随访结果提示尽管介入治疗有一定效果，但仍有残余分流。因此，建议专业潜水员应关闭PFO，或者应考虑停止潜水或减少刺激性潜水。如果潜水是娱乐性活动，PFO关闭后继续潜水的风险-获益比尚不清楚。当然，也需要仔细权衡介入治疗的风险与继续潜水的获益。

（五）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一种常见的睡眠障碍，男性人群发生率约4%，女性人群发生率约2%。其特点是睡眠时上呼吸道反复塌陷，导致通气停止或减少，动脉血氧饱和度降低。有研究发现，OSAS患者PFO的发生率为47.1%～69.0%，高于对照人群。迄今为止，有限的研究表明PFO与OSAS之间可能存在关联，阻塞性呼吸暂停和伴随的胸腔内压力波动可改变心脏负荷状况，改变心房间压力平衡，并通过PFO引起右向左分流。由于夜间反复的Valsalva和Mueller动作诱发右向左分流，可能会加重夜间氧饱和度降低的严重程度，也可能增加矛盾栓塞的倾向。已发表的病例报告也提示关闭PFO可能对OSAS患者是有益的，可改善OSAS的严重程度。但也有学者发现以Valsalva动作激发的右向左分流程度与夜间氧饱和度降低的严重程度无关。因此，PFO对夜间动脉血氧饱和度的影响值得进一步研究。

（六）体循环栓塞及其他

矛盾栓塞除了缺血性卒中，四肢、肠道、肾脏、脾脏等脏器的动脉及冠状动脉也有可能被栓塞。目前尚无随机试验证据表明，关闭PFO能预防原因不明的体循环动脉栓塞。然而，对于某些特定的病例，关闭PFO也是一种合理的预防体循环栓塞的策略。例如，如果无动脉粥样硬化危险因素或心房颤动的年轻患者表现为急性栓塞源性心肌梗死，冠状动脉病变不明显，则表明PFO应被关闭预防再次发生体循环栓塞，其适应证类似不明原因卒中。重要的是，必须注意排除其他原因，术中需要进行血管内成像，如光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）等排除冠状动脉斑块破裂。

除了上述明确的栓塞病变，临床上有些比较少见的情况也可能与PFO相关。例如，急性下壁或右室心肌梗死患者合并顽固性低氧血症、无临床证据支持的“癫痫”、反复“晕厥”“精神异常”等。在常见疾病不能解释上述临床症状，或者排除常见病因或诱发因素后，需重点关注是否存在PFO。

五、卵圆孔未闭的诊疗策略与研究现状

由于不明原因卒中是最常见的闭合PFO指征，因此应重点排除卒中的其他病因。首先应进行横断面脑成像以确认栓塞性卒中的诊断，同时需通过超声心动图排除心内血栓，除了心房颤动，心肌梗死、左心室室壁瘤、心房黏液瘤、非致密性心肌病、左心室衰竭和二尖瓣狭窄等也会导致心内血栓形成。通过PFO的右向左分流是导致PFO-AS的重要依据，超声声学造影是术前最关键的检查。经胸超声心动图或经颅多普勒超声-声学造影阳性提示需要行详细的经食管超声心动图检查，有利于结构性心脏团队准确确定PFO的解剖结构。术前评估应考虑在多学科的背景下以整体的方法来管理患者，组建包括神经科专家、心脏影像专家、放射科专家和介入性心脏病专家参与的多学科团队，科学地诊断PFO-AS和制订治疗策略。

接受PFO封堵术的患者将减少卒中的长期风险，但不会立即从该手术中获得症状益处。即使是很小的并发症都可能会抵消最佳药物治疗带来的获益，因此，手术操作过程需要在一个标准的介入导管室，在透视和/或超声引导及生理监测下进行，应采取一切可能的措施减少并发症，包括超声引导下建立股静脉通路、X线/超声心动图引导、充分的抗凝治疗和谨慎操作减少空气栓塞风险等。

不明原因卒中患者能否从PFO关闭中获益在很长时间内被广泛讨论。自2017年9月RESPECT、CLOSE和REDUCE三项随机研究在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表之后，医学界逐渐达成共识。加拿大心脏和卒中基金会卒中最佳实践委员会于2017年10月率先更新卒中二级预防指南“Canadian stroke best practice recommendations：Secondary prevention of stroke，sixth edition practice guidelines，update 2017”，建议“近期发生PFO相关性缺血性卒中或TIA，且满足以下所有标准的患者长期抗血小板治疗基础上关闭PFO，而不是单独长期抗血栓治疗：①年龄18～60岁；②影像学诊断为非腔隙性栓塞性缺血性卒中或伴有阳性神经影像学或皮质症状的短暂性脑缺血发作；③由具有卒中专业知识的神经科医生或临床医生进行彻底的病因学评估以排除其他病因学之后，PFO被认为是最有可能导致卒中事件的原因。（证据级别：A）”。此后、欧洲各国相关指南也相继更新了建议，2020年4月美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）对2016美国神经病学学会（AAN）关于卒中和PFO患者的实践报告进行更新。在《实践报告更新摘要：卵圆孔未闭和卒中的二级预防——美国神经病学学会指南制定分委会报告》中，建议“对于经过全面诊断评估后未发现其他病因的60岁以下患者，经导管PFO封堵术可能降低卒中复发风险”。至此，欧美发达国家对PFO-AS是否能从关闭PFO中获益的争论告一段落，并达成广泛共识：60岁以及60岁以下，发生过不明原因栓塞事件的PFO患者，足够的证据推荐PFO封堵；在考虑PFO关闭前，临床医生应进行适当评估，以排除卒中的其他机制；已确定卒中可能机制的高危患者，临床医生不应常规建议关闭PFO。

我国对PFO相关疾病的研究起步较晚，明显滞后于欧美发达国家。2002年10月24日，中国人民解放军总医院（301医院）王广义教授选用Amplatz PFO封堵器完成我国第一例PFO患者的封堵手术（图1-4），并于2005年在《中国循环杂志》发表了我国第一篇关于PFO介入治疗的临床研究。2003年6月26日，中国人民解放军北部战区总医院朱鲜阳教授选用Amplatz PFO封堵器完成部队系统第一例PFO合并脑卒中患者的封堵手术。2005年，广东省人民医院黄奕高教授联合深圳先健科技股份有限公司设计了我国第一款具有独立知识产权的PFO专用封堵器——左盘外包膜封堵器（专利号：ZL 2005 1 0032924.0、ZL 2005 2 0054067.X），创建了PFO动物模型，完成动物实验及单中心临床试验。2009年，广东省人民医院张曹进教授代表研究团队在第12届国际先天性心脏病和瓣膜病介入治疗会议（CSI2009，法兰克福）公布了左盘外包膜封堵器的改进型，即SpiderTM PFO封堵器（图1-5）的初步研究结果，这也是中国学者第一次在国际会议上介绍中国PFO原创研究，研究结果后来分别发表在Chin Med J（临床试验，2010）、Cerebrovasc Dis（动物实验，2011），2012年完成该封堵器在欧洲的临床试验（Catheter Cardiovasc Interv，2013）。基于国内外研究进展及单中心研究结果，黄奕高、张曹进教授提出“选择性关闭PFO”的观点，建议针对高危患者进行选择性关闭PFO，一方面有利于避免过度医疗，另一方面有利于降低高危患者心脑血管不良事件的发生。2013年，西安交通大学第一附属医院张玉顺教授在长安国际心血管病论坛设立“反常栓塞与结构性心脏病”论坛，首次在国内会议上聚焦PFO相关性栓塞，并于2015年组织国内专家撰写《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》（《心脏杂志》，2015）。2016年，广东省人民医院张曹进教授在中国南方国际心血管病学术会议设立“心脏与卒中”论坛，推动包括神经科专家、影像诊断专家及结构性心脏病专家进一步关注PFO相关性疾病，同年张玉顺教授等主编了中国PFO专著《卵圆孔未闭与心脑血管疾病》，进一步推动了中国PFO诊疗进展。2017年，张玉顺教授再次组织撰写了《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》（《中国循环杂志》，2017），结合国内外研究结果，于2021年发表了《卵圆孔未闭相关卒中预防中国专家指南》（《心脏杂志》，2021），有力推动了国内PFO研究和临床实践的有序发展。但是，各学科专家积极关注PFO相关疾病防治的同时，确实存在一些不规范之处。为了规范PFO相关性综合征的诊断和治疗，国家心血管中心和国家先心病介入专业质控中心联合成立PFO诊疗规范化培训学院，并于2020年9月7日在中国心脏病大会（CHC2020）上隆重举行了挂牌仪式，由中国医学科学院阜外医院蒋世良教授担任名誉院长，中国医学科学院阜外医院潘湘斌教授、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授、西安交通大学第一附属医院张玉顺教授担任共同院长，分别于中国医学科学院阜外医院、广东省人民医院、武汉亚洲心脏病医院、西安交通大学第一附属医院和中国人民解放军北部战区总医院成立分支机构，对我国PFO诊疗技术进行规范化培训教育及学术交流，引导该技术健康持续发展。

六、未来的发展方向

众多的临床随机试验研究结果和大量临床实践均支持关闭PFO预防矛盾栓塞及相关临床问题，但是，仍有许多悬而未决的问题需要进一步研究。例如，如何优化PFO封堵术后抗血小板或抗凝治疗方案来平衡卒中复发性或栓塞与药物相关性出血的风险；术后抗血小板或抗凝治疗的最佳持续时间；单纯超声指引下的PFO封堵术的安全性和有效性尚有待于随机对照研究的支持。

一项按性别分组的荟萃分析结果提示，RESPECT、REDUCE和CLOSURE Ⅰ研究中，介入治疗显著降低男性卒中发生率，而女性患者却无明显降低。出现这样的差异，固然是因为参加研究的大多数患者是男性，但是也需要进一步研究性别是否会导致差异的存在，包括种群之间的差异。

支持PFO-AS介入治疗的证据比较充分，而其他PFO相关综合征，尤其是PFO相关偏头痛缓解尚需要高质量临床试验证据的支持。一项PFO关闭以缓解偏头痛的假手术随机对照试验（RELIEF研究）已于2020年开始入组（NCT04100135），在中华医学会心血管学病分会临床研究专项资金支持的“评价卵圆孔未闭封堵术与药物治疗对偏头痛合并卵圆孔未闭患者有效性与安全性的多中心、随机、对照研究（SPRING研究）”（CSCF2020B02）也于2021年启动。相信在不久的将来，有越来越多的高质量临床研究成果支持科学、规范地防治PFO相关综合征，从而使更多的PFO患者获益。

国外已有众多不同形状和尺寸的PFO封堵器上市应用于临床。2023年之前我国已获得国家药品监督管理局批准应用于临床的PFO封堵器仅有Amplatz PFO封堵器和北京某公司的PFO封堵器。这两款封堵器均采用双圆盘设计，由镍钛合金的金属丝编织而成，通过短腰连接。因金属封堵器的机械刺激可产生包括心律失常、瓣膜损伤、残余分流、血栓形成等远期并发症的风险。如果减少封堵器对房间隔的机械刺激、缩短器械内皮化的时间，则有可能有效降低新发心房颤动的发生及器械相关血栓的形成，从而进一步降低PFO介入术后再发栓塞事件的发生。基于上述存在的问题，新型可吸收材料编织的PFO封堵器已相继被研发，部分已开始上市前的临床试验（图1-6），其中上海某公司研发的全球首款生物可降解PFO封堵器（MemoSorb生物可降解PFO封堵器，图1-7）于2023年9月被国家药品监督管理局批准应用于临床，期望能有效降低器械相关的并发症。

（张曹进　胡海波　王琦光　刘煜昊　张刚成）

参考文献

［1］Sebastian A. A Dictionary of the History of Medicine. New York：Informa Health Care，1999.

［2］Zhang G，Shen Q，Li D，et al. Gone with the wind：a novel biodegradable occluder for percutaneous closure of patent foramen ovale. Eur Heart J，2021，42（4）：354.

［3］Seib G. Incidence of the patent foramen ovale cordis in adult American whites and American Negroes. Am J Anat，1934，55（3）：511-525.

［4］Hagen PT，Scholz DG，Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life：an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc，1984，59（1）：17-20.

［5］Meissner I，Whisnant JP，Khandheria BK，et al. Prevalence of potential risk factors for stroke assessed by transesophageal echocardiography and carotid ultrasonography：the SPARC study：Stroke Prevention：Assessment of Risk in a Community.Mayo Clin Proc，1999，74（9）：862-869.

［6］Koutroulou I，Tsivgoulis G，Tsalikakis D，et al. Epidemiology of Patent Foramen Ovale in General Population and in Stroke Patients：A Narrative Review. Front Neurol，2020，11：281.

［7］Kjeld T，Jørgensen TS，Fornitz G，et al. Patent foramen ovale and atrial fibrillation as causes of cryptogenic stroke：is treatment with surgery superior to device closure and anticoagulation？A review of the literature. Acta Radiol Open，2018，7（9）：2058460118793922.

［8］Loscalzo J. Paradoxical embolism：clinical presentation，diagnostic strategies，and therapeutic options. Am Heart J，1986，112（1）：141-145.

［9］Egred M，Patel JC，Walton S. Impending paradoxical embolism. Circulation，2001，103（22）：E113-E114.

［10］Kessel-Schaefer A，Lefkovits M，Zellweger MJ，et al. Migrating thrombus trapped in a patent foramen ovale. Circulation，2001，103（14）：1928.

［11］Chan FP，Jones TR. Images in clinical medicine.Paradoxical embolus. N Engl J Med，2001，345（11）：803.

［12］Dorr M，Hummel A. Images in clinical medicine：paradoxical embolism：thrombus in a patent foramen ovale. N Engl J Med，2007，357（22）：2285.

［13］Shang X，Li D，Qiu Q，et al. First direct evidence of a Patent Foramen Ovale（PFO）：a large thrombus straddling the foramen ovale. Eur Heart J，2016，37（9）：782.

［14］Meister SG，Grossman W，Dexter L，et al.Paradoxical embolism. Diagnosis during life.Am J Med，1972，53（3）：292-298.

［15］Mas JL，Derumeaux G，Guillon B，et al. CLOSE Investigators. Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs. antiplatelets after stroke. N Engl J Med，2017，377（11）：1011-1021.

［16］Søndergaard L，Kasner SE，Rhodes JF，et al.Gore REDUCE Clinical Study Investigators.Patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke. N Engl J Med，2017，377（11）：1033-1042.

［17］Lee PH，Song JK，Kim JS，et al. Cryptogenic stroke and high-risk patent foramen ovale：the DEFENSE-PFO Trial. J AmColl Cardiol，2018，71（20）：2335-2342.

［18］Saver JL，Carroll JD，Thaler DE，et al. RESPECT Investigators. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke. N Engl J Med，2017，377（11）：1022-1032.

［19］Elgendy AY，Saver JL，Amin Z，et al. Proposal for updated nomenclature and classification of potential causative mechanism in patent foramen ovale-associated stroke. JAMA Neurol，2020，77（7）：878-886.

［20］Alsheikh-Ali AA，Thaler DE，Kent DM. Patent foramen ovale in cryptogenic stroke：incidental or pathogenic. Stroke，2009，40（7）：2349-2355.

［21］Kent DM，Ruthazer R，Weimar C，et al. An index to identify stroke-related vs incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke.Neurology，2013，81（7）：619-625.

［22］Elgendy AY，Elgendy IY，Mojadidi MK，et al.New-onset atrial fibrillation following percutaneous patent foramen ovale closure：a systematic review and meta-analysis of randomised trials.EuroIntervention，2019，14（17）：1788-1790.

［23］Wilmshurst PT，Pearson MJ，Nightingale S，et al. Inheritance of persistent foramen ovale and atrial septal defects and the relation to familial migraine with aura. Heart，2004，90（11）：1315-1320.

［24］Wilmshurst PT，Nightingale S，Walsh KP，et al.Effect on migraine of closure of cardiac right-toleft shunts to prevent recurrence of decompression illness or stroke or for haemodynamic reasons.Lancet，2000，356（9242）：1648-1651.

［25］Nozari A，Dilekoz E，Sukhotinsky I，et al.Microemboli May Link Spreading Depression，Migraine Aura，and Patent Foramen Ovale.Annals of Neurology，2010，67（2）：221-229.

［26］Dowson A，Mullen MJ，Peatfield R，et al. Migraine Intervention With STARFlex Technology（MIST）trial：a prospective，multicenter，double-blind，sham-controlled trial to evaluate the effectiveness of patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve refractory migraine headache. Circulation，2008，117（11）：1397-1404.

［27］Mattle HP，Evers S，Hildick-Smith D，et al.Percutaneous closure of patent foramen ovale in migraine with aura，a randomized controlled trial. European Heart Journal，2016，37（26）：2029-2036.

［28］Tobis JM，Charles A，Silberstein SD，et al.Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Patients With Migraine：The PREMIUM Trial. Journal of the American College of Cardiology，2017，70（22）：2766-2774.

［29］Shi YJ，Lv J，Han XT，et al. Migraine and percutaneous patent foramen ovale closure：a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：203.

［30］中华医学会疼痛学分会头面痛学组，中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会．中国偏头痛防治指南．中国疼痛医学杂志，2016，22（10）：721-727．

［31］王会丽，刘国辉，王昕朋，等．右心声学造影在卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛中的诊断价值．中国实验诊断学，2016，20（3）：461-463．

［32］Warwick Butt. Hypoxemia：Don’t Take It Lying Down！How to Detect Platypnea-Orthodeoxia Syndrome and What to Do About It. Can J Cardiol，2016，32（3）：294-295.

［33］Mojadidi MK，Gevorgyan R，Noureddin N，et al. The Effect of Patent Foramen Ovale Closure in Patients With Platypnea-Orthodeoxia Syndrome. Catheter Cardiovasc Interv，2015，86（4）：701-707.

［34］Giblett JP，Williams LK，Kyranis S，et al. Patent Foramen Ovale Closure：State of the Art. Interv Cardiol，2020，15：e15.

［35］Beelke M，Angeli S，Del Sette M，et al. Obstructive sleep apnea can be provocative for right-toleft shunting through a patent foramen ovale.Sleep，2002，25（8）：856-862.

［36］Agnoletti G，Iserin L，Lafont A，et al. Obstructive sleep apnoea and patent foramen ovale：successful treatment of symptoms by percutaneous foramen ovale closure. J Interv Cardiol，2005，18（5）：393-395.

［37］Silver B，Greenbaum A，McCarthy S. Improvement in sleep apnea associated with closure of a patent foramen ovale. J Clin Sleep Med，2007，3（3）：295-296.

［38］Lau EM，Jaijee SK，Melehan KL，et al. Prevalence of patent foramen ovale and its impact on oxygen desaturation in obstructive sleep apnea.Int J Cardiol，2013，165（1）：35-40.

［39］Kim RJ，Girardi LN.“Lots of clots”：multiple thromboemboli including a huge paradoxical embolus in a 29-year old man. Int J Cardiol，2008，129（2）：e50-e52.

［40］Ahmed S，Sadiq A，Siddiqui AK，et al.Paradoxical arterial emboli causing acute limb ischemia in a patient with essential thrombocytosis. Am J Med Sci，2003，326（3）：156-158.

［41］Kleber FX，Hauschild T，Schulz A，et al.Epidemiology of myocardial infarction caused by presumed paradoxical embolism via a patent foramen ovale. Circ J，2017，81（10）：1484-1489.

［42］Pavoni D，Zanuttini D，Spedicato L，et al.Large interatrial thrombus-in-transit resulting in acute myocardial infarction complicated by atrioventricular block and cardiogenic shock. J Am Coll Cardiol，2012，59（14）：1329.

［43］Elzanaty AM，Patel N，Sabbagh E，et al. Patent foramen ovale closure in the management of cryptogenic stroke：a review of current literature and guideline statements. Curr Med Res Opin，2021，37（3）：377-384.