第5节 腹部肿瘤的早期发现
虽然随着肿瘤的综合治疗技术不断改进，提高了癌症患者的5年生存率，但迄今为止，早期发现、早期治疗仍然是提高肿瘤远期疗效最有效的手段。早期胃癌手术切除后5年生存率可达90.9%，微小胃癌手术切除后5年生存率几近100%。小肝癌术后5年生存率也可达69.4%。因此，在大多数肿瘤无法做到病因防治的现阶段，要真正提高肿瘤的治疗效果，肿瘤的二级预防，即早期发现、早期诊断、早期治疗至关重要。
一、早期发现的方法
（一）普查与筛选
以往肿瘤的早期发现多在患者因其他疾病行手术或检查时发现，直到20世纪50年代初，对患有慢性宫颈炎等疾病的妇女进行宫颈涂片，以早期发现宫颈癌，开创了肿瘤早期发现的先河。20世纪60年代初，美国在纽约州对乳腺癌实行普查，得到了降低乳腺癌死亡率的成果，肿瘤普查开始为各国重视，并作为肿瘤早期发现的主要方法。
普查或称筛检（screening），严格意义上讲是面向正常个体的，或者说是没有临床症状的个体，通过快速的试验、检查或其他方法发现可疑的个体，再进一步进行诊断治疗。一个有效的普查方法应满足以下3条标准：①较常规的方法（例如临床检查或自检）能更早地发现肿瘤；②足够的证据证实，早期治疗该疾病可降低与其相关疾病的病死率与病残率；③证明对公众健康有益。尽管完全满足上述3条标准很难，但仍有足够的证据证实，针对某些器官的普查方案是值得提倡和推广的。
我国是一个人口众多、地域辽阔的国家，针对我国经济还不很发达的国情，根据我国的肿瘤分布规律，结合已经公认的某些肿瘤的癌前病变，确定高危人群，进行有针对性的普查和随访，无论是从对资源的节约还是普查的效率上讲都是可行的。
（二）早期诊断
在无临床症状的亚临床期发现并诊断出肿瘤，是肿瘤二级预防的最高标准。但是由于腹部肿瘤的发病比较隐蔽，缺乏特异性，早期容易和许多腹部良性病变相混淆。此外，现阶段我国人口素质普遍较低，防癌意识淡薄，多数早期癌症易为患者和医务人员忽视。因此，多数患者就诊时往往已处于晚期，失去了最佳的治疗时机。所以，对于已出现临床症状的患者，及时发现并确诊，也是早期发现的重要方面之一。早期诊断是面对出现临床症状的个体进行是否患有肿瘤的评估，因而和普查或筛选是有区别的。随着分子流行病学标准和遗传分析的应用，大大增加了确定高危人群的能力，使得传统意义上的普查、筛选和早期诊断的界限不再明显。
二、常见腹部恶性肿瘤的早期发现
1.胃癌
世界上胃癌每年新发病例近100万例，中国约为38万例，因胃癌致死近78万例，中国约为30万例。胃癌的发病率及死亡率在我国仍均居恶性肿瘤的首位。综合近30年来国内外胃癌术后5年生存率，为20%～30%，而日本对胃癌的治疗在世界上居领先地位，5年生存率在20世纪70年代已高达49%。究其原因，主要是早期胃癌在治疗病例中构成比的增加。自从1962年日本学者提出早期胃癌（EGC）的概念以来，EGC的病因、病理学特征、诊断及治疗方面已取得了很大的进展，使部分早期胃癌患者在根治术后能获得长期生存。EGC占同期胃癌的比例据各国报道有所不同，美国为3%～6%，欧洲为8.8%，中国为7.5%，而日本报道高达30%～40%，主要是对高危人群大量内镜检查的结果。EGC中黏膜癌（MCa）的5年生存率约为98%，黏膜下癌（SMCa）为88.7%。因此，提高早期胃癌在治疗患者中的构成比，是改善胃癌预后最有效的措施之一。
（1）高危人群：
现在胃癌的癌前疾病已为大家所公认，如慢性萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡、残胃、Menetrier病及恶性贫血等。我国慢性萎缩性胃炎的癌变率为1.2%～7.1%，国外可达8.6%～13.8%。胃息肉中增生性息肉癌变率为1.5%～3%，腺瘤性息肉为6%～7.5%。胃溃疡和残胃癌的癌变率均为1%～5%，Menetrier病的癌变率为10%，恶性贫血的癌变率高于正常人的4倍。另外，胃癌的家族聚集性也为一些研究所证实。因此，有胃癌家族史、40岁以上、具有上述癌前疾病且久治不愈者，或已有确凿的癌前病变肠化生者，应列为高危人群。
（2）早期发现的三合一方法：
绝大多数早期胃癌均无特异性症状，也无明显的体征，因而多数是通过普查或体检发现，所以针对高危人群的定期检查至关重要。早期胃癌通过胃X线双重对比造影、胃镜检查及活检基本可以确诊。
1）双重对比造影：
1923年Renduch首先应用胃双重对比造影X线检查，但因当时钡剂颗粒较粗，效果不好，未能推广。1937年Hampton应用稀钡，不加低张的胃双重对比法，取得了良好的效果，应用至今。1950年白壁彦夫进一步将其完善并推广，在20世纪60年代中期普遍应用于早期胃癌的筛查。造影前应用黏液溶解剂、良好的钡剂，造影检查时多次转动患者的体位，用适量气体使胃壁适度扩展，是胃双重对比造影成功的关键。
2）纤维内镜和胃黏膜活检：
纤维胃镜是诊断胃癌最可靠的手段。有资料表明，对胃癌诊断假阴性率为3.7%，假阳性率为0.6%。内镜检查与活检联合应用的准确率可达97.4%，敏感性为93.8%，特异性为99.6%，若内镜检查伴活检再加细胞刷检，其准确率可达99.7%。目前多主张先刷片再活检，以提高阳性诊断率。
3）其他检查方法：
①色素内镜：利用某些染料对组织进行染色，可以将微小病变、病变范围清楚地显示出来，使活检取材更准确。用于胃癌的诊断多采用亚甲蓝染色法。
②荧光内镜和虚拟内镜：是利用外源性引入激活剂，通过足够波长的光照射后，使普通内镜不能辨别的癌前病变和癌灶显示荧光的内镜检查。根据引入激活剂和使用的照射光不同，分为荧光素钠法和血卟啉衍生物荧光检测法，其发现癌的阳性率可达91%～95.1%。虚拟内镜是近年来在螺旋CT基础上，利用计算机重建技术建立三维和虚拟的内镜模型。
③电子超声内镜和三维电子超声内镜：近年来开展的电子超声内镜能够显示正常胃壁的5层、7层或9层声像，通过声像图形的改变，可具体辨别出肿瘤浸润到哪一层，其正确率达88%～99%。有报道在评价胃癌的浸润深度方面，总的准确率为83.1%。对黏膜癌和黏膜下癌的诊断正确率分别为80.4%、78.8%。三维电子超声内镜是在二维电子超声内镜基础上进行计算机重建，有更好的精确性。
2.原发性肝癌
原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤。每年全世界新发病例为50余万例，近30万例在中国，约占55%。就肿瘤死亡率而言，肝癌在全球男性肿瘤死亡率中占第3位，女性中占第5位。1998年肝癌死亡率占我国肿瘤死亡率的第2位，在农村仅次于胃癌，在城市仅次于肺癌（Globocan，1998）。肝癌的自然病程较长（至少2年以上），肝癌发生后在一个相对较长的（约1.5年）时期无明显的异常症状，往往发现时已处于晚期。吴孟超报道亚临床期和临床期的5年无瘤生存率分别为26.6%和22.3%（P＜0.05），汤钊猷报道＜3cm的小肝癌手术切除后5年生存率可达66.3%，远高于大肝癌的31.2%，而且其手术切除率、手术死亡率均优于大肝癌。因此，早诊早治仍是应当积极提倡的肝癌治疗原则。
（1）高危人群：
美国NIH于1988年肝细胞肝癌大会定义的高危人群为HBsAg或HCV阳性、慢性活动性肝炎、肝硬化、儿童期即罹患HBV或HCV，前三项特别是在男性。由于在我国肝癌（HCC）与HBV关系密切，约90%的肝癌患者曾经或正在罹患乙肝，通常肝癌在第一次感染HBV后10年发生。临床所见，大量乙肝感染而无肝硬化者，其肝癌发生率远远低于有肝炎后肝硬化者，并且肝硬化在HCC中并发率达84.6%，而肝硬化后HCC发生率达49.9%。所以，复旦大学肝癌研究所结合国情，提出国内高危人群标准：有肝炎病史5年以上，或已知HBsAg阳性，年龄在35～40岁以上且65岁以下。此人群AFP普查肝癌检出率为自然人群的34倍。
（2）早期发现的二合一方法：
研究显示，血清AFP浓度测定联合实时超声，是最精确、最经济的肝细胞性肝癌的筛查方法。因此，近年肝癌的早期发现已逐渐由自然人群AFP普查、高危人群AFP普查，向AFP合并超声对高危人群普查以及与中年人的体检相结合的方向转变。同时，加强对高危人群的宣教，提高医务人员对早期肝癌的认识，是早期发现肝癌的重要环节。
1）甲胎蛋白的测定：
亚临床肝癌由于无临床症状和体征，发现较困难。1964年Tatarinov首次发现肝细胞性肝癌的患者血中可测得甲胎蛋白，随后得到不断验证。20世纪70年代以来临床上广泛开展AFP测定诊断肝癌，并将其用于肝癌普查，从而发现了一大批早期原发性肝癌病例。我国在肝癌高发区［每年（23～60）/10万］对3 618 988个个体进行单纯血清AFP普查，发现301例无症状肝癌，提高了切除率及存活率，1年存活率由15%提高到80%，3年存活率由5%提高至62%。虽然血清甲胎蛋白水平在相当的一部分早期、可手术切除的患者中没有升高（49%～73%），但它在高危人群中的筛查证实其有效性。
现在测定AFP的方法多种多样，包括：①琼脂双向扩散法（AGD）：特异性较高；②对流免疫电泳法（CIEP）：简便快速、特异性较高，但敏感性较低，且不能定量；③反向间接血球凝集法（RPHA）：简便快速、敏感价廉，常用于肝癌普查的初筛；④放射火箭电泳自显影法（RRIA）：简便、经济、实用；⑤放射免疫测定（RIA）：微量定量精确，敏感性高，特异性相对较低。AGD、CIEP现已趋淘汰。通常初筛阳性后，再用RRIA和RIA进行复核。由于非癌性肝病和其他疾病亦可有AFP增高而出现假阳性。主要见于妊娠、活动性肝病、胚胎癌、消化道癌等，但非癌性肝病AFP多在200μg/L以下，且为一过性，而肝癌则多在200μg/L以上，因而需进行动态观察并结合超声检查。
肝细胞癌和良性活动性肝病虽然AFP在蛋白分子结构上大致相同，但糖链结构有所不同，可通过检测AFP分子异质体对外源性凝集素表现不同的亲和性进行鉴别。AFP异质体对于诊断困难的AFP低浓度阳性的小肝癌阳性率达62.5%，且其不受AFP＞400μg/L标准的限制。Buamah采用亲和色谱法发现，肝癌患者血清AFP与LCA结合率超过20%，而慢性活动性肝炎患者则小于20%。Nakata发现，肝癌患者LCA结合率为（31.6±23.6）%，非肝癌患者则为（5.3±6.2）%（P＜0.01）。Buamah用亲和色谱法检测血清AFP，发现肝癌患者ConA非亲和性占51%～91.7%，而胚胎性肿瘤ConA非亲和性占1.7%～18.3%，二者有显著差异。近年来，有报道使用AFP单克隆抗体（AFP McAb）来识别不同组织或疾病来源的AFP，以期早期诊断肝癌或与其他分泌AFP肿瘤、良性肝病相鉴别。Bellet使用AFP McAb（AF01、AF03）夹心式固相发射免疫法测定不同疾病患者的血清 AFP，发现HBsAg阳性肝癌患者80%血清AFP＞200μg/L，HBsAg携带者血清AFP则＜20μg/L，肝性脑病或其他恶性肿瘤患者99.3%血清AFP＜20μg/L。中国人民解放军海军军医大学第一附属医院（长海医院）报道，应用抗人AFP异质体单克隆抗体“双位点夹心”酶联免疫吸附法，可使HCC阳性检出率从62.6%提高到86.6%，低浓度小肝癌阳性检出率由33%提高到86.7%，假阳性由19.9%降低到14.5%。
2）超声检查：
超声检查是早期发现肝癌最常用和最有效的手段，它简便经济、无创、易重复、灵敏度高，是普查和随访的首选方法。研究显示，超声检查对于＜3cm的小肝癌诊断准确性要高于血清AFP的测定。B超检出的低限是1～2cm，但诊断阳性率很大程度上依赖于仪器的性能、检查者的经验。随着彩色多普勒、多普勒能量图、声学造影和二次谐波技术在临床上的应用，对于直径在0.5～1.0cm的微小肝癌的诊断率有很大提高。有报道使用二氧化碳微气泡造影剂和Echovist-300半乳糖微泡造影剂行超声造影，在临床应用中获得了良好的效果。从肝动脉导管插管注入二氧化碳发泡造影剂，可清晰显示＜1cm的小癌结节，而且可从回声分布判断结节血供和坏死情况。彩色多普勒超声显像（CDI）可显示血流方向、血管分布、鉴别血管种类，有助于原发性肝癌与血管瘤、继发性肝癌等的鉴别诊断。
3）其他检查手段：
①血清学指标：近来有报道在一项1 520例患者的筛查中发现了99例肝细胞性肝癌，AFP阳性率为80%（79例），而血清可溶性白介素2受体（sIL-2R）阳性率为99%（98例），sIL-2R是否可作为肝细胞性肝癌早期发现的新指标有待进一步研究。另外，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、异常凝血酶原（DCP）、α-L-岩藻糖苷酶（AFU）、α1抗胰蛋白酶（α1-AT）、血清铁蛋白、血清维生素B12结合力、肝组织锌等也相继被用来早期检测肝细胞性肝癌。AFP、γ-GT和DCP对肝癌有肯定的诊断价值，三者联合应用可相互弥补，提高阳性率，减少假阳性。其他检测对肝癌的特异性不高，可作为AFP阴性病例的辅助诊断。
②影像学检查：电子计算机X线体层扫描（CT）可检出1～2cm的小肝癌，其敏感性约90%，薄层扫描能检出＜1cm的病灶。CT血管造影将CT和血管造影技术相结合，＜1cm的病灶检出率可达80%以上，检出的最小直径为4mm，是目前检测小肝癌最敏感的方法。碘油CT是指碘油经肝动脉注入后在肝癌病灶内沉积，CT值明显升高，即使数毫米的病灶也可被检出，但其敏感性和特异性有待证实。螺旋CT是指采用连续扫描和容积采样，可避免漏检，敏感性接近CT血管造影，且无创伤性，是目前检测小肝癌最理想的方法。
其他影像学检查如磁共振显像（MRI）、肝动脉造影、单光子发射型计算机体层显像仪（single photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射计算机体层显像技术（nositron emission computed tomography，PET），可作为辅助检查手段。
数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是血管造影和电子计算机技术相结合，能用于肝癌的准确定位，尤其适合小肝癌的定位诊断。近年开展的放射免疫显像，以131I标记肿瘤相关抗原的抗体注入肝动脉或静脉显影，阳性显像在62.5%～100%，特异性极高，几乎无假阳性。但对早期肝癌的诊断价值有待进一步研究。
影像学检查的选择应以“先易后难、先无创后有创”为原则。对于AFP阳性者，可先选用B超，如无发现，可依次选用CT、MRI、选择性肝动脉造影等检查，必要时可做CT血管造影、碘油CT等。AFP阴性者，可先选用B超检查，如发现占位性病变，尚需做CT检查验证；如B超检查结果阴性，再加做CT检查，结果仍阴性，则继续随访即可。
3.结直肠癌
结直肠癌是欧美国家最为常见的腹部恶性肿瘤，年发病率为（35～50）/10万。美国据估计于1998年约有140 391例新发病例，死亡56 295例。除常见的皮肤癌外，结直肠癌的发病率居乳腺癌及肺癌之后，为第3位（Globocan，1998）。我国大肠癌的发病率虽然不在恶性肿瘤的前三位，但随着生活水平的提高、膳食结构的改变，有逐年上升的趋势，如上海市1983年大肠癌的发病率比1963年增加了3倍多，我国1998年新发病例有115 333例，死亡75 364例。若在早期病变局限时发现并加以治疗，则结肠癌的5年生存率为88%，直肠癌为80%，而当病变非局限时，则5年生存率分别下降至58%及47%。目前全部结直肠癌的5年生存率为55%，我国各地不平衡，总平均5年生存率为27%左右。如能在病变尚局限时发现并加以治疗，则有可能使生存率提高至85%，这意味着每年可挽救50 000例以上患者（ACS 1991）。
结直肠癌是一种特别易于早期发现的肿瘤，绝大多数癌源于腺癌样息肉，而发展至浸润性、致死性的恶性阶段需历时10年，尤其是94%的结直肠癌发生于50岁以后，我国发病年龄较欧美等国提前12～18年，中位发病年龄为45岁左右。
（1）高危人群：
15%～30%的结直肠癌可能是由遗传因素造成的，腺瘤或新生物性息肉与结直肠癌密切相关，其发病危险性较一般人群高几倍。腺瘤发展成癌一般要3～5年。多发性家族性息肉病为常染色体遗传病，因染色体发生遗传变异而出现癌前病变，8～10岁开始患腺瘤，如不治疗，40岁前后100%癌变。Greenstein于1981年报道慢性溃疡性结肠炎（Crohn病）发生大肠癌的机会比正常人高6～9倍，另外盆腔接受放射治疗的患者大肠癌的发病率均高于常人。对于有大肠癌家族史的家族成员（一级亲属），尤其是对于大肠癌发病年龄在40岁以下者的家族成员，应给予高度重视。
在我国血吸虫流行区也是大肠癌的高发区。复旦大学附属肿瘤医院统计大肠癌中18.4%伴发血吸虫，杭州市肿瘤医院为27.4%，嘉兴市第一医院为96.1%。这可能是因为血吸虫卵在大肠黏膜上长期沉积，造成黏膜反复溃疡、修复，出现慢性炎症、腺瘤性增生，继而癌变。
陈坤根据高危因素的参数，建立大肠癌筛检的数学模型，被筛查者根据其所设计的表中所列高危因素逐一填写，计算其判别阈值的隶属度（AD），AD值大于0.2或0.3者被筛选为高危人群。160例大肠癌及320例配对的检测对比，AD＞0.2时，假阳性率为23.7%，假阳性率较低，且简便可行，唯特异性小，假阴性率高，故需辅以主动调查表，根据病史筛找出高危人群，辅以特异性强的方法进一步筛查。
（2）早期发现的三合一方法：
早期者常无临床症状，往往不会主动求诊，因此，对高危人群筛查及定期检查是发现早期癌的重要方式。美国癌症协会为正常危险度的个人推荐的早期发现的三合一操作法即直肠指检、直肠乙状结肠镜检及大便潜血试验。虽然此检查技术的价值尚在继续进行研究，但这是出现症状前从临床上发现结直肠癌的较灵敏的方法。
1）大便潜血试验：
1967年Gregor首先将大便潜血（FOBT）用作无症状人群大肠癌筛检，至今仍不失为一种实用的筛检手段。对照研究显示，对中等危险度人群进行大便潜血筛查，能降低结直肠癌死亡率15%～33%。但由于并非所有大肠癌均有出血，更不是有消化道出血均为癌。常用的联苯胺法假阳性率高，免疫法（RPHA）特异度高而敏感性较低，二者对比，RPHA敏感性为63.6%，低于联苯胺法的72.7%，而特异度RPHA为81.9%，高于联苯胺法的61.7%。故目前以序贯筛检方案为最易接受的方法，取敏感度高而特异度低的联苯胺法为初筛，RPHA作为初筛可明显减少复筛人群量，且不必控制饮食，易被普查人群所接受。特异度高而灵敏度低的免疫法为复筛，但对不出血的早期无症状者则极易漏检。郑树等报道的41例肠癌中，FOBT阳性者仅19例（46%～34%），几乎半数不能被发现，因此本方法对无症状早期患者的诊断需辅以其他可行的方式。
2）直肠指检：
Lee报道20世纪40年代时，美国大肠癌患者中直肠癌占55%，结肠癌占45%；20世纪60年代时，直肠癌只占23%，结肠癌已占77%。Berg发现，目前大肠癌中只有12%可由直肠指检发现（6cm以下）。Bacon等报道，距肛门6～8cm者仅占30%～35%。我国大肠癌中低位大肠癌多见，直肠癌占60%～75%，而直肠癌中81%～98%距肛门7cm以下，可经直肠指检发现。但在日常工作中，医务人员往往忽视这种简单易行的检查，造成漏诊。复旦大学附属肿瘤医院报道，1981—1988年发现476例大肠癌，其中直肠癌216例（45.2%），曾做过直肠指检者仅为39例（18.5%），而216例直肠癌中152例（70.3%）位于7cm以内，完全可以通过直肠指检触及。因此，在各种检查手段日新月异的今天，直肠指检这种检查方法仍是一种安全、有效、简便易行、经济的早期发现大肠癌的手段。
3）纤维结肠镜检查：
纤维结肠镜的应用是结肠肿瘤诊断的一项重要进展，从而也提高了早诊率。就目前而言，是对大肠内病变诊断最有效、最安全、最可靠的检查方法，绝大部分早期大肠癌可由内镜检查发现。凡有便血或大便习惯改变、经直肠指检无异常发现者，应常规进行乙状结肠镜或纤维结肠镜检查。由于纤维乙状结肠镜检查易掌握，除可证实有症状患者外，亦已广泛用于普查高危人群。乙状结肠镜可检查距肛缘25cm以内的全部直肠及部分乙状结肠，至少60%的大肠癌可通过此方法检查发现。对于距肛缘25cm以上的结肠癌，纤维结肠镜为最可靠的检查方法。有资料显示，每隔3～5年做1次乙状结肠镜的有效率约为94%。此一间隔期不但可减轻经济负担，而且也更易被患者接受。结合我国国情，纤维内镜尚难作为普查手段，故在我国初筛出高危人群再做纤维内镜检查是可行的。
4）其他检查手段：
①荧光内镜：利用外源性引入激活剂，通过足够波长的光照射后使普通内镜不能辨别的癌前病变和癌灶显示荧光，进而通过内镜检查，阳性率可达91%。
②虚拟内镜：是近年来在螺旋CT基础上，利用计算机重建技术建立三维和虚拟的内镜模型。这一技术无创、无需特殊准备，对于筛查结直肠癌具有广阔前景。
通过应用对粪便或微量组织标本进行扩增、原位杂交或印迹法等分子生物学技术手段，早期发现大肠癌也是未来的发展方向。
4.胰腺癌
近年来胰腺癌有逐渐增多的趋势，每10年约增加15%，目前已成为较常见的消化系统恶性肿瘤。死亡率在西方国家已跃居第4位（男性）和第5位（女性），在过去30年间增加了3倍。东方国家中发病率也有明显上升，日本胃癌死亡率降低，而胰腺癌发病率却显著增加，近25年来男性增加3倍，女性增加2～19倍，由肿瘤死亡的第7位上升到第4位，预计仍有增高趋势。我国1998年胰腺癌死亡率占男性恶性肿瘤的第7位，女性的第11位（Globocan，1998）。但由于胰腺位置深，不易早期发现，且其恶性程度高，一旦发现，一般多为晚期，故其切除率仅为15%～30%，为消化道癌切除率中最低的，5年存活率不足2%。
虽然采用肿瘤标记物测定与影像诊断联合应用，使胰腺癌早期诊断水平有所提高。但仍缺乏敏感性和特异性，故早期诊断水平仍待提高。近年来报道胰腺癌患者的胰液中端粒酶活性特异性增高，胰腺癌组织中中心体异常，随着分子生物学的飞速发展，将来必将筛选出高特异性和高敏感性的胰腺癌早期诊断的分子指标。因此，提高人们的防癌意识，注意对胰腺癌高危人群的监测及进一步检查是现阶段胰腺癌早期发现的重点。其中，遗传性胰腺炎到60岁癌变率达20%，到70岁癌变率高达40%。另外，年龄超过40岁，有不明原因上腹不适、腹胀痛和食欲减退、体重减轻者，中年以上突然发生糖尿病而无家族史者，又伴有上腹不适和体重减轻，急慢性胰腺炎反复发作者也应列入高危人群。
（宋天强）