基础篇
第一章 移植肿瘤学概述
第一节 移植肿瘤学的历史沿革
一、历史发端
纵观历史，人类对生命与健康的追求是医学发展的永恒动力，而科学与技术的进步始终是医学发展的动力源泉。从梦想到现实，移植医学跨越了数千年历史，其一切进步均是生命与健康追求下科学发现与技术探索的成果性体现。历经一个多世纪的科技探索与积淀，现代器官移植学终于在20世纪中叶步入了临床初创阶段。肿瘤性疾病作为导致器官功能衰竭的重要原因之一，其伴发或并发的器官功能衰竭自然成为器官移植临床探索的尝试方向与潜在指征。
继肝移植之父Thomas E Starzl教授1963年3月1日施行人类首例儿童肝移植受者死于术中出血后，1963年5月5日完成了人类首例成人肝癌肝移植，受者于术后22日死于肺栓塞及败血症，却为成人肝移植及肝移植治疗肝脏肿瘤树立了不朽的历史丰碑。同年6月11日，人类首例肺移植于美国密西西比大学医学中心成功实施，受者患左肺晚期中央型肺癌，移植术后18天死于肾衰竭，却记录了人类肺移植与肺移植治疗肺部肿瘤的历史开端。此时，以外科手术切除为主导性治疗的肿瘤学和以拯救器官功能衰竭为根本性任务的器官移植学，各自以其不甚成熟的方式形成了历史性交汇，并在期许实现医学创新与渴求治愈恶性肿瘤的探索中拉开了崭新序幕。
二、历史质疑
科技进步绝无坦途，移植医学如此，以器官移植治疗恶性肿瘤的探索更是如此。尝试以器官移植技术治疗恶性肿瘤的伦理前提是：移植受者罹患某一被移植器官的致命性肿瘤疾病，且其生命不因尝试失败而大幅缩短。基于实体恶性肿瘤的流行规律、发病特点以及器官功能的代偿性、替代性、复杂性等原因，肝移植治疗肝脏恶性肿瘤始终处于实践前沿与探索主线。
1963年3月至1964年1月，Starzl教授完成了人类最初的7例肝移植病例，其中的6例成人受者均为晚期肝脏恶性肿瘤病例（原发性肝癌3例、结肠癌肝转移2例、胆管细胞癌1例），但短期、密集的临床尝试均因外科技术原因而导致失败，最长存活时间仅为23天。为此，令人沮丧的肝移植临床试验，因技术性障碍而在全球医学界内自主“叫停”，进入了为期三年多的“休整期”。1967年7月23日，Starzl教授成功为1例2岁半的儿童受者施行了肝脏肿瘤的肝移植手术；随后，又于1969年年底总结了其完成的全部25例原位肝移植的临床经验及随访结果，其中5例可供观察的肝癌肝移植病例均出现术后肿瘤复发，且4例发生了移植肝脏的肿瘤转移，最长存活时间仅为14.5个月。这一结果否认了将肝脏恶性肿瘤作为肝移植主要适应疾病的预想，并推断免疫抑制剂可加快肿瘤细胞的增长速率。至此，肝脏恶性肿瘤的肝移植，因疗效不佳而广受质疑，并进入长达十余年的“停滞期”。回顾我国肝移植的发展历程，同样经历了相似的历史过程。1980年，夏穗生教授于《中华器官移植杂志》创刊号，以《全肝切除术》为题，报道了7例临床肝移植的外科经验，受者均为晚期肝癌病例，术后最长生存时间仅264天，却保持了中国肝移植最长存活纪录，长达15年。
尽管如此，肝癌肝移植的临床实践却推动了移植外科技术的进步。伴随新型器官保存液和免疫抑制剂的研发与应用，以及外科操作与围手术期管理的不断改进，肝移植的临床疗效逐步提高。在1983年6月20日至23日举行的国际肝移植共识会议上，美欧诸国达成了“肝移植已转变为一种临床服务”的一致意见。其后，临床肝移植步入了“快速发展期”。
三、历史变革
在临床肝移植实施与推进过程中，某些肝癌肝移植的成功个案不断激发着学者们对于肝移植治疗肝脏恶性肿瘤的探索热情。例如，1970年1月Starzl教授完成1例先天性胆道闭锁合并肝右叶2.7cm肝癌的儿童肝移植病例，竟创下存活期逾40年的医学奇迹。伴随器官移植学的整体进步及肝移植技术的改进与推广，不可切除的肝脏恶性肿瘤再度成为临床肝移植的尝试目标，但入选者多为晚期病例且遴选标准不一，各移植中心报道的移植后5年生存率为30%～40%，其医疗适宜性受到争议。1991年，意大利米兰项目组率先启动了肝癌肝移植的前瞻性临床观察，并于1996年由Mazzaferro等报道了限定入选病例标准（米兰标准）的远期疗效，病理学符合米兰标准的患者4年实际生存率与无瘤生存率分别为85%与92%，确证了肝移植治疗肝硬化并发早期肝细胞癌的临床价值，由此再度兴起了肝癌肝移植的探索热潮。
历经持续二十余年的临床实践，肝移植治疗肝脏恶性肿瘤的适应疾病与遴选标准已发生明显变化，其变革趋势主要体现在以下几个方面。①适应证要素：从静态大体肿瘤形态学向肿瘤形态学联合肿瘤生物动力学的转变；②适应疾病范围：从单一肝细胞肝癌向肝胆系统难治性恶性肿瘤的转变；③肿瘤复发预测：从复发风险大致预判向复发风险量化预测的转变；④器官分配导向：从移植个体医疗效用评判向群体社会效益分析决策的转变。
概括而言，上述转变主要归因于移植学与肿瘤学的整体进步，同时标志肝移植治疗肝脏恶性肿瘤进入了移植肿瘤学（transplant oncology）时代。近年，国际肝移植协会（International Liver Transplantation Society，ILTS）正在积极倡导与努力推进移植肿瘤学的学科建设，并在学科规划、平台建设及学术支持等方面发挥了重要引领作用。2018年2月7日，ILTS于荷兰鹿特丹召开了移植肿瘤学共识会，会中提出了多学科广泛合作的建设理念，并围绕学科发展重点任务与方向组建了四个专项工作组：①肝移植治疗肝细胞癌组；②肝移植治疗胆管癌与混合型肝癌组；③肝移植治疗神经内分泌肿瘤肝转移、结直肠癌肝转移及肝母细胞瘤组；④肝脏恶性肿瘤肝移植的移植术后管理组。这标志肝移植治疗肝脏恶性肿瘤进入了以临床证据为依据、多学科协同发展的新阶段。
四、时代考问
移植肿瘤学这一值得问究的医学词汇，早在2004年就出现于美国《皮肤外科》杂志独辟专刊的主编寄语中，其标题为《移植肿瘤学的挑战与机遇》。当期来自欧美学者的16篇撰文，集中论述了移植受者罹患皮肤肿瘤的风险及防治经验，可谓移植肿瘤学的发轫之作。此时，全球存活的器官移植受者已有数十万人，仅美国就超过15万人，皮肤恶性肿瘤作为实体器官移植后最常发生的肿瘤疾病之一，受到了西方移植学界的普遍关注。
Starzl教授曾将肝移植发展历程概括为5项相互支撑、相互关联的主题方向，即：①肝脏营养生理学（hepatotrophic physiology）；②移植技术（transplant models）；③免疫学（immunology）；④生存结局（survival results）；⑤人文主义问题（humanism issues）。回顾历史，肝移植的发展史与其他器官移植的发展史间存在颇为相似的共性特征与变迁规律，各类别器官移植在突破技术性瓶颈后，常面临深刻的共性问题。在器官移植技术日臻成熟与广泛应用的今天，医疗效用与人文主题悄然成为移植医学的关注焦点与发展方向，这恰是构建移植肿瘤学的时代背景与医学使命。在现代医学背景下，思考格局与关注领域的不同，移植肿瘤学的概念与内涵并非一致，但均可共同纳入改善生存结局与实现人文价值的时代主题之中。
医学实践表明，器官移植受者面临着诸多关乎生存的系统性肿瘤学问题，如供者潜在恶性肿瘤传播、移植受者潜存或未愈恶性肿瘤诊疗、移植受者新发恶性肿瘤防治等。故此，移植肿瘤学更应以免疫抑制状态下的全部移植受者为关注对象、以移植医疗的全部肿瘤学问题为研究线索，并在肿瘤学与移植学的交叉、链接与融合中谋求发展。移植肿瘤学概念的整合与分化，有助于领域内个性问题的凝聚与纵向探索；移植肿瘤学概念的整合，有助于学科间共性问题的挖掘与横向合作，分化与整合并进，将引领学科的整体性建设与全方位发展，进而拓展移植医学的医疗效用与社会价值。本书的规划设计与内容阐述正是基于这样的基本判断与初始意愿。