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第八节 皮层电刺激治疗帕金森病
DBS治疗PD的良好疗效在世界范围内得到公认,术后患者的运动症状和日常生活质量明显改善。但是DBS也存在各种并发症和禁忌证,有1%的患者会因电极植入而发生颅内出血,年龄>75岁、认知损害、精神异常等都是DBS的禁忌证。而且目前研究认为STN-DBS对姿势、步态等症状效果不佳,而且还会引起构音障碍、精神异常等症状。因此也需要考虑其他治疗PD的方法,运动皮层电刺激可能是一个较好选择。目前运动皮层电刺激主要应用于治疗疼痛,对PD患者的应用较少。1979年,Woolsey等人首先发现对运动皮层的直接电刺激可以改善PD患者的肌肉僵直和震颤症状,但没有对患者进行慢性刺激观察疗效。其后有通过对PD患者运动皮层进行低频重复经颅磁刺激的研究,结果显示对运动皮层的阈下刺激可以改善PD的症状。2000年,Canavero和Paolotti首次报道了对1例72岁PD患者行单侧硬膜外运动皮层电刺激,结果显示患者双侧运动症状明显改善,左旋多巴用量显著减少。其后出现了小样本的病例报道,研究结果显示患者症状改善一致性差,皮层电刺激的治疗效果无法完全肯定。
一、治疗机制
运动皮层电刺激治疗PD的具体机制尚不明确。神经环路的研究显示运动皮层与基底核之间存在间接纤维联系,与STN存在直接纤维联系。电生理研究也显示,PD患者的皮层和基底核的电活动会出现异常的同步化,STN-DBS可以调控这种异常同步化,而且服用左旋多巴或DBS手术后PD患者可见双侧运动皮层的异常过度活动减弱,这也间接说明了运动皮层在PD中的重要作用。因此可通过对运动皮层的刺激直接或间接调节基底核环路的活动,研究显示STN的背外侧即STN的运动亚区75%的神经元会对运动皮层的刺激产生反应,同时经颅磁刺激和运动皮层电刺激可增加黑质纹状体系统的多巴胺释放,因此对运动皮层的刺激可能通过调节STN神经元的电活动、激活皮质纹状体的投射等发挥作用。动物实验研究也证实运动皮层电刺激后可明显改善PD动物模型症状,同时可见辅助运动区的代谢增加,异常的基底核电活动趋于正常化。
神经可塑性是经颅磁刺激治疗神经系统疾病的重要机制,其在运动皮层电刺激中也具有重要作用,STN电刺激的患者在关机后会立即出现症状,这说明STN电刺激与细胞的兴奋、抑制及环路的调节存在明显的锁时关系。然而在疼痛患者运动皮层电刺激治疗停止数天后才会再次出现症状,PD患者中也有相同的发现,运动皮层电刺激停止后,患者仍有症状的缓解,这可能与电刺激调节神经可塑性有关。因此运动皮层电刺激可通过直接或间接的调控基底核环路、STN及辅助运动区等结构,改变异常的电活动,改善多巴胺的释放,以及通过影响突触的可塑性来发挥治疗的作用。
二、手术方法
相对于DBS来说,皮层电刺激的手术方法较简单,手术成功的关键在于精确定位功能区。大多数研究都是应用单侧皮层电刺激,研究显示单侧刺激即可缓解双侧的症状。通过对患者的起病、症状以及皮层代谢的变化确定电极放置的侧别,将电极置于症状严重侧肢体的对侧皮层或代谢明显减低的一侧的皮层。手术前首先通过颅骨标记、功能核磁及核磁导航等方法确定功能区在颅骨表面的投影位置,然后患者在局麻或全麻后术中植入电极,应用钻孔或打开骨瓣的方法将电极置入硬膜外,术中再次应用电生理功能区定位确认电极的位置,然后固定电极、连接导线、埋置脉冲发生器。
刺激用的电极为四触点的条状电极,大多数研究都将电极置于硬膜外,也有研究将电极植入硬膜下,这种方法虽然能够降低用电量,但是电极无法固定,更容易发生移位,而且相对于硬膜外有更多的并发症。Moro等将电极植入硬膜下,结果显示特发性震颤患者症状改善,而PD患者无效。
在术后程控方面,电极触点设置与DBS相同,既可进行单极电刺激,也可行双极电刺激。目前对刺激参数的设置没有统一的标准,各个研究中应用的刺激参数各不相同,电压一般设定为引起异常运动或异常感觉的阈下刺激的电压,脉宽范围从60~450μs不等,高频、低频电刺激均有应用,有的研究者认为高频电刺激可能更有效。
三、适应证
运动皮层电刺激治疗PD的适应证选择仍没有统一的标准。进行运动皮层电刺激的患者多为不适合DBS及拒绝行DBS的患者。经颅磁刺激可能在预测患者对皮层电刺激的疗效中有一定的作用,但是经颅磁刺激的频率和持续时间等都与皮层电刺激不相同,而且经颅磁刺激无效也不能完全说明运动皮层电刺激无效。
四、疗效
大部分研究发现,运动皮层电刺激可改善PD患者的运动症状,明显减少左旋多巴的用量,而且无认知的损害。与DBS只改善单侧症状不同,单侧皮层的电刺激即可使双侧运动症状明显改善,这可能与单侧皮层与双侧深部核团间存在纤维联系有关。Canavero和Paolotti报道的结果显示患者双侧运动症状明显改善,UPDRS药物开期精神、行为及情绪评分降低10%,日常生活能力评分降低50%,运动评分降低48%,治疗并发症评分降低62%,左旋多巴用量减少80%。2005年,Pagni等人报道了6例行皮层电刺激的PD患者,结果显示药物开期UPDRS总的评分降低42%~62%,其中运动评分降低32%~83%,3例左旋多巴用量减少11%~33%,2例左旋多巴用量减少70%73%。Anna等人对9例PD患者行运动皮层电刺激显示术后1个月、3个月、6个月、12个月时UPDRS运动评分分别下降14.1%、23.3%、19.9%、13.2%,UPDRS治疗并发症的评分在术后1个月、3个月、12个月分别下降40.8%、42.1%和35.5%,而且日常生活质量明显提高。运动皮层电刺激可能对冻结步态、姿势平衡障碍等中线症状有更好的效果。Cilia等人发现5例患者治疗后有4例出现明显的中线症状的改善,步态和平衡功能明显提高。研究显示患者术后3个月达到最佳疗效,随时间延长疗效逐渐变差,这可能与皮层对持续刺激产生的习惯化有关。也有研究认为皮层电刺激后对PD患者症状改善无效,Strafella等对4例PD患者的研究发现,不同频率的运动皮层电刺激后既不能改善患者的运动症状,也不能引起脑组织代谢的改变。
总之,目前大部分研究都显示运动皮层电刺激可改善PD的症状,但是由于运动皮层电刺激治疗的患者数量较少,并且大部分患者为不适合DBS手术的患者,因此也无法将其与DBS的疗效进行对比。对于适应证的选择、手术方法、刺激参数选择及疗效的预测仍缺乏统一的标准,因此需要多中心大样本的随机对照试验来解决这些问题。
(孟大伟 朱冠宇 陈颍川 张建国)