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第二节 补体的激活途径
补体固有成分通常以非活化形式存在于体液中，在相关激活物作用下，补体固有成分按一定顺序以级联酶促反应方式依次活化，产生多种生物学效应。 补体激活主要包括三条途径，即从C1 启动活化的经典激活途径；从甘露糖结合凝集素（MBL）或纤维胶原素（FCN）启动活化的凝集素激活途径；从C3 启动活化的旁路激活途径。
一、经典途径
图4-1 C1 分子结构示意图
经典途径（classical pathway，CP）是以抗原抗体复合物，即免疫复合物为主要激活物，使补体固有成分以C1、C4、C2、C3、C5～C9 顺序发生酶促级联反应，产生一系列生物学效应的补体活化途径。
IgG1～3 或IgM 类抗体与相应抗原结合形成的抗原抗体复合物是经典途径主要激活物。 复合物中抗体分子构象改变可使其CH2/CH3 补体结合点暴露，从而为C1 活化奠定基础。 C1 是由一个C1q 分子与两个C1r 和两个C1s 分子借助Ca 2+连接维系而成的大分子复合物，其中C1q 由六个相同的呈放射状排列的花蕾状亚单位组成，各亚单位氨基端（N 端）聚合成束，羧基端（C 端）形成的球形结构是与IgG CH2 或IgM CH3 补体结合点结合的部位（图4-1）。 C1q 分子必须同时有两个或两个以上球形结构与抗体的补体结合点结合，才能启动补体系统的活化。
当IgG/IgM 类抗体与相应抗原结合使抗体分子构象改变，CH2/CH3 补体结合点暴露后，C1 分子通过其C1q 中两个或两个以上球形结构与抗体分子中相应补体结合点“桥联”结合，可使与C1q 相连的C1r 和C1s 相继活化。 一个五聚体的IgM 分子与抗原表位特异性结合，即可激活C1；对单体IgG 分子而言，则至少需要两个紧密相邻（＜700Å）的分子与抗原表位特异性结合，方可激活C1。 补体经典途径激活过程如图4-2所示。
1.识别启动活化阶段
抗原抗体结合形成免疫复合物后，C1 分子中的C1q 与暴露的抗体的补体结合点“桥联”结合，C1q 构型改变，从而导致与之相连的C1r 和C1s 相继活化。
2.酶促级联反应阶段
在Mg 2+存在的条件下，活化的C1s 首先裂解C4 生成C4a 和C4b 两个片段，其中小片段C4a 释放至液相；大片段C4b 非特异共价结合至相邻细胞或免疫复合物表面。 液相中C2 可与细胞/免疫复合物表面结合的C4b 结合，继而也在Mg 2+存在的条件下被活化的C1s 裂解，其小分子裂解片段C2b 释放至液相；大片段C2a 与细胞或免疫复合物表面的C4b 结合，形成C4b2a 复合物，此即经典途径C3转化酶。
图4-2 补体经典途径激活过程示意图
C3 转化酶（C4b2a）中的C4b 可与液相中C3 结合，C2a 可裂解C3 产生C3a 和C3b 两个片段。 小分子裂解片段C3a 释放至液相，具有过敏毒素活性；大片段C3b 可与细胞或免疫复合物表面的C4b2a 结合形成C4b2a3b 复合物，此即经典途径C5 转化酶。 此外，C3b 还可逐级降解成C3c、C3d 等片段，其中C3d 参与适应性体液免疫应答的启动。
3.攻膜复合物形成阶段
是补体激活过程中的最后一个反应阶段，可导致某些病原体和细胞裂解破坏。 三条补体激活途径在此阶段的反应过程完全相同，简述如下：在C5 转化酶（C4b2a3b、C3bBb3b）作用下，C5 裂解为C5a 和C5b 两个片段：其中小分子C5a释放至液相，具有过敏毒素活性和趋化作用；大分子C5b 松散结合在细胞/免疫复合物表面，并依次与C6、C7 结合形成C5b67 复合物。C5b67 复合物具有高度亲脂性，能与邻近的细胞膜非特异性结合，进而与C8 高亲和力结合形成C5b678 复合物，使细胞膜出现损伤。 在此基础上，C5b678 复合物可进一步促进C9 聚合（12 ～15 个C9 分子）形成C5b6789n 复合物，此即攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）。 MAC 在细胞膜上形成一个内径约11nm 的亲水性穿膜孔道，能使水和电解质通过，而不让蛋白质类大分子逸出，最终可因胞内渗透压改变，而使细胞溶解破坏（图4-3）。
图4-3 攻膜复合物结构示意图
二、凝集素途径
凝集素途径（lectin pathway，LP）又称MBL 途径（pathway，MBL），是指血浆中甘露糖结合凝集素（MBL）或纤维胶原素（FCN）等直接与病原体表面的糖类物质结合，依次活化MBL 相关丝氨酸蛋白酶1/2（MASP1/2）、C4、C2、C3，形成与经典途径中相同的C3 转化酶、C5 转化酶，进而产生与经典途径相同的酶促级联反应过程（图4-4）。
图4-4 凝集素途径激活示意图
凝集素途径的激活过程除识别启动活化阶段外，其余后续补体活化过程与经典途径完全相同。 某些病原体表面的甘露糖、岩藻糖和N-乙酰半乳糖胺等糖类物质是启动凝集素途径的激活物。 MBL/FCN 是感染早期由患者肝细胞合成分泌的急性期蛋白，其结构与C1q 类似。 病原体进入机体后，MBL/FCN 可直接与病原体表面的甘露糖、岩藻糖和N-乙酰半乳糖胺结合，MBL/FCN 发生构象改变，使与之相连的MASP1/2相继活化。 活化的MASP2 能以活化C1s 类似的作用方式依次裂解C4、C2，生成与经典途径相同的C3 转化酶C4b2a，继之裂解C3 生成C5 转化酶C4b2a3b，最后形成攻膜复合物C5b6789n，产生一系列生物学效应。活化的MASP1 直接裂解C3 生成C3b，参与和增强旁路途径。
三、旁路途径
旁路途径（alternative pathway，AP）是以革兰氏阴性菌、脂多糖（内毒素）、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4 为激活物，直接与液相C3b 结合后，在D 因子和P 因子参与下，使补体固有成分以B 因子、C3、C5～C9 顺序发生酶促级联反应的补体活化途径（图4-5）。
图4-5 旁路途径激活示意图
1.C3 自发水解
生理条件下，血浆中的C3 分子在D 因子参与下可发生缓慢而持久的水解，产生低水平液相C3b。
2.激活物引发的酶促级联反应
液相C3b 不但能与邻近的自身组织细胞非特异结合，也能与进入体内的病原体等旁路途径激活物非特异结合。 当液相C3b 与自身组织细胞结合后，可被补体调节蛋白（如DAF、MCP、I 因子等）降解灭活；当它们与旁路途径激活物结合后，可抵抗补体调节蛋白的降解作用。 此时，激活物表面结合的C3b 能与血浆蛋白B 因子结合形成C3bB 复合物。 D 因子具有蛋白酶活性，在Mg 2+存在的条件下，可将C3bB 复合物中B 因子裂解为Ba 和Bb 两个片段，小片段Ba 释放至液相中；大片段Bb仍与C3b 结合在一起形成C3bBb 复合物，此即旁路途径C3 转化酶。 C3bBb 复合物不稳定，与P 因子（备解素）结合后可成为稳定态C3 转化酶（C3bBbP）。 在此种C3 转化酶作用下，C3 裂解为C3a 和C3b 两个片段，小片段C3a 释放至液相，具有过敏毒素作用。 大片段C3b 中，有些能与C3bBb 复合物结合形成C3bBb3b 复合物，此即旁路途径C5 转化酶；有些又能与病原体等激活物结合，在B 因子和D 因子参与下，形成更多的C3bBb 复合物（C3 转化酶），此即旁路激活的正反馈放大效应。 旁路途径C5 转化酶（C3bBb3b）能以与经典途径C5 转化酶（C4b2a3b）完全相同的作用方式，完成后续补体活化的酶促级联反应。
四、三条补体激活途径的比较
补体三条途径激活过程既有各自的特点，又有共同之处（图4-6、表4-1）。 补体三条激活途径的激活物和起始补体成分有所不同；C3 激活是三条激活途径的交汇点；形成的C3 转化酶和C5 转化酶不完全相同，经共同末端通路，形成攻膜复合物。
图4-6 补体三条激活途径及共同末端通路全过程示意图
表4-1 补体三条激活途径的比较
相关链接
补体激活的调控
补体活化过程受多种调节蛋白的严密控制，以保证补体活化适度有序，从而在不损伤自身组织细胞的情况下，协助免疫细胞或其他免疫分子发挥免疫效应，产生对机体有益的免疫防御作用。 可溶性补体调节蛋白主要包括：C1 抑制物（C1INH），阻断C4b2a/C4b2a3b 的形成；I 因子（factor I），抑制经典/凝集素/旁路途径C3 转化酶（C4b2a/C3bBbP）形成；H 因子（factor H），抑制旁路途径C3 转化酶（C3bBb）形成并使其衰变失活，促进I 因子裂解C3b。 膜结合型补体调节蛋白主要包括：衰变加速因子（DAF）抑制经典/凝集素/旁路途径C3 转化酶（C4b2a/C3bBbP）在组织细胞表面形成，并使其衰变失活；膜辅助蛋白（MCP）能与自身组织细胞表面C4b/C3b 结合，协助I 因子将其灭活，抑制经典/凝集素/旁路途径C3 转化酶（C4b2a/C3bBbP）形成；补体受体l（CR1）能与自身组织细胞表面C4b/C3b 结合，抑制经典/凝集素/旁路途径C3 转化酶（C4b2a/C3bBbP）形成，并协助I 因子使其衰变失活。 补体调控失常或先天缺陷等与临床许多疾病相关。
案例4-1
患者，男，10 岁。 因手足水肿、呼吸困难就诊于某医院急诊科。 体检显示眼睑、嘴唇和手背有轻度的非凹陷性水肿，喉镜检查显示喉部水肿。 询问病史，患者于5 年前开始无明显诱因出现手、脚和脸的肿胀，伴随声音变粗、呼吸困难，偶尔有腹痛。 该症状经常发作，大约7～9 次/年，每次发作持续3～5 天，家族史提示母亲在年幼时有相似的病史，患者哥哥也有相似病史，其父体健。 医生诊断为遗传性血管神经性水肿。
思考
1.遗传性血管神经性水肿的发病机制是什么？
2.遗传性血管神经性水肿的治疗措施有哪些？